Bonner Manual zur strahlentherapeutischen Behandlung des Cervixkarzinoms

11/2001

Primäre definitive Radiotherapie

In den FIGO Stadien IIB (sofern nicht in ausgewählten Zentren voroperiert ) bis IV A ist die primäre definitive Strahlentherapie ein etabliertes Verfahren, welches eine Kombination aus einer perkutanen Radiotherapie und einer intrakavitären Brachytherapie darstellt. Alternativ kann bei Blasen- oder Rektuminfiltration ohne Ausdehnung zur Beckenwand und ohne Fernmetastasen eine primäre pelvine Exenteration unter kurativer Intention durchgeführt werden.

Durch eine alleinige kombinierte Radiotherapie werden stadienabhängig 5-Jahresüberlebensraten von 10 bis 82 erreicht (Benedt 1998, Annweiler und Sack 1996).

Bei der Evaluierung der Ergebnisse von primärer definitiver Radiotherapie muss beachtet werden, dass vor allem Patientinnen in schlechtem Allgemeinzustand und mit Risikofaktoren ( Lymphknotenbefall, Grading 3 ect.) primär bestrahlt wurden. Vergleichende Fallserien zeigen, dass die Überlebens- und Lokalrezidivrate für Patientinnen mit Tumoren von weniger als 3 cm Durchmesser nach Radiotherapie oder nach radikaler Hysterektomie identisch sind (Newton, 1975; Roddick, Jr. und Greenelaw 1971, Piver et al., 1988).

Adjuvante Radiotherapie

Für eine optimale Therapie ist eine enge Zusammenarbeit zwischen Gynäkologen und Strahlentherapeuten von großer Bedeutung.

In den operablen Stadien kann durch die adjuvante Radiotherapie die lokoregionäre Rezidivrate signifikant gesenkt werden ( Stock 1995, Kinney 1989, Morrow 1980, Sedlis 1999 EBM IB (evidenz-based-medicin). Eine adjuvante Radiotherapie ist beim Vorliegen mindestens eines der folgenden Risikofaktoren indiziert. Als Indikationsparameter für die Nachbestrahlung nach radikaler Hysterektomie gelten außer positivem Lymphknotenstatus (>4 befallenen Lymphknoten, Kapseldurchbruch, Befall der Iliaca communis Lymphknoten), positive chirurgische Schnittränder (R1-Resektion), Blut- oder Lymphgefäßeinbruch, Adeno-oder Klarzellkarzinom, parametrane Infiltration, Grading 3, Tumordurchmesser > 3cm, endometriale Stromainfiltration und zusätzliche molekularbiologische oder molekular genetische Risikofaktoren (Orr, Jr. et al., 1986; Annweiler und Sack, 1996; Morita, 1997; Lanciano et al., 1993; Baltzer, 1990; Perez et al., 1981; Nguyen et al., 1992).

Die Indikation zu einer postoperativen Radiotherapie bei Tumorbefall der pelvinen Lymphknoten (Stadium pT1 oder 2 pN1) wird wegen des Risikos radiogener Komplikationen kontrovers beurteilt. (Morrow, 1980; Annweiler and Sack, 1996; Hoskins et al., 1989; Perez, 1992). Nicht randomisierte Studien zeigten für diese Patientinnen zwar keine verbesserten 5-Jahres-Überlebensraten (Kelso and Funnell, 1973; Rampone et al., 1973; Masubuchi et al., 1969; Guttmann, 1970; Fuller, Jr. et al., 1982; Kjorstad et al., 1983; Gonzalez et al., 1989;

Burch und Chalfant, 1970; Hsu et al., 1972; Piver und Chung, 1975 EBM IIA), jedoch eine signifikant geringere Inzidenz eines pelvinen Rezidivs in der Gruppe der bestrahlten Patientinnen (Stock 1995, Kinney 1989, Morrow 1980, Sedlis 1999 EBM IIA).

Bestrahlung vor und nach radikaler Hysterektomie

Eine präoperative Bestrahlung in Verbindung mit anschließender radikaler Hysterektomie, zeigte im randomisierten Vergleich mit primär bestrahlten Patientinnen im FIGO Stadium IB oder IIA, keine verbesserte tumorfreie 5-Jahres-Überlebensrate (80 vs 82 %; p= 0,23 Perez et al., 1987 EBM IB). Identische Ergebnisse wurden in einer größeren retrospektiven vergleichenden Studie von derselben Arbeitsgruppe berichtet (Perez et al., 1995; Perez und Kao, 1985; Thoms, Jr. et al., 1992; Mendenhall et al., 1991; Nelson et al., 1975; Perez et al., 1987 EBM IB).

Eine postoperative Strahlenbehandlung reduziert eindeutig die lokoregionäre Rezidivrate bei Hochrisikopatientinnen (Lymphknotenbefall, großer Tumor, tiefe Stromainvasion, Befall des lymphovaskulären Raumes oder R1 Resektion im Bereich des Parametriums). In einer prospektiven randomisierten Studie der Gynegologic Oncology Group wurde 1999 untersucht, ob Patientinnen mit einem mittleren Rezidivrisiko (großer Tumor, tiefe Stromainvasion, Befall des lymphovaskulären Raumes) nach radikaler Hysterektomie im Stadium IB von einer pelvinen Radiotherapie profitierten. Insgesamt zeigte sich, dass durch die postoperative Radiotherapie die lokoregionäre Rezidivrate signifikant gesenkt werden konnte (p=.008) (EBM IB). Die Nachbeobachtungszeit ist derzeit noch zu kurz, um Signifikanzniveau zu erreichen. Im Radiotherapiearm sind bisher 13% verstorben, im Vergleichsarm 21% im Beobachtungsarm (relative Mortalität 0.64). Auch die Studie von Alvarez et al. 1989 ergab, dass bei Patientinnen mit Risikofaktoren (Tumorgröße, Tiefe der Stromainvasion oder Befall des lymphovaskulären Raumes) aber histologisch negativen Lymphknoten, die Nachbestrahlung, eine geringgradige Verbesserung der Überlebensrate erbringt (EBM IB).

In einer vergleichenden Fallserie verschiedener Institutionen, die Patientinnen mit positiven Lymphknoten je nach Präferenz nachbestrahlten oder nicht, wurde festgestellt, dass Patientinnen mit Befall von mehr als 3 Lymphknoten potenziell von der Nachbestrahlung profitieren (Morrow, 1980). Die Inzidenz von Fernmetastasen bei nachbestrahlten Patientinnen ist signifikant erhöht (Kinney et al., 1989; Fuller, Jr. et al., 1982; Hogan et al., 1982). Dieses Phänomen könnte dadurch erklärt werden, dass diese Patientinnen länger überleben und allein deswegen die Inzidenz von Fernmetastasen erhöht ist. Einige Autoren gehen von der Hypothese aus, dass die applizierte Dosis nach einer Radikaloperation zu gering ist, um eine Mikrometastasierung in einem operierten und durch die veränderte Gefäßversorgung hypoxischen Gebiet zu verhindern (Russell et al. 1984).

Insgesamt ist die Morbitität nach postoperativer Radiotherapie geringgradig erhöht. Bei der Vielzahl der Studien, in denen wegen einer erhöhten Nebenwirkungsrate von einer postoperativen Radiotherapie abgeraten wird, sind die Patientenzahlen zu klein oder die Behandlungsregime zu unterschiedlich, um eine definitive Aussagen treffen zu können (DeVita 2001).

Bestrahlung bei präoperativ nicht erkanntem und inadäquat operiertem Zervixkarzinom

Wird ein präoperativ nicht erkanntes Zervixkarzinom durch einfache Hysterektomie operiert, so sollte eine Nachbehandlung erfolgen. Dies kann durch Nachoperation (s.o.) oder durch eine perkutane Bestrahlung meistens kombiniert mit einer intravaginalen Brachytherapie erfolgen. Die damit erreichten 5-Jahres-Überlebensraten liegen in der gleichen Größenordnung, wie bei primär bestrahlten Patientinnen (Andras et al., 1973).

Bestrahlung der paraaortalen Lymphabflussregionen

Die Selektionskriterien einer paraaortalen Lymphknotenbeteiligung sind durch ein unsicheres radiologisches Staging erschwert.

Eine potenziell kurative Behandlung bei paraaortaler Metastasierung ist möglich. Die 5-Jahres-Überlebensrate bei Patientinnen mit histologisch nachgewiesenen positiven paraaortalen Lymphknoten im Stadium IB und IIA (n=36) lag in der Studie von Lovecchio 1989 bei 50 %, wenn die paraaortale Region mit 45 Gy nachbestrahlt wurde (Lovecchio et al., 1989 EBM III). Andere Autoren berichten 5-Jahres-Überlebensraten von 29 und 40 % (Podczaski et al., 1990; Goodman et al., 1986).

Die prophylaktische elektive Bestrahlung der paraaortalen Region bei Patientinnen mit großen Tumoren im FIGO Stadium IB2 bis IIB und hohem Risiko für okkulte paraaortale Metastasierung zeigte bei einem prospektiv randomisierten Vergleich mit alleiniger pelviner Bestrahlung, dass die 5-Jahres-Überlebensrate signifikant verbessert wurde (56 vs 45 %; p=0.029 Rotman et al., 1990; Rotman et al., 1995; Inoue und Morita, 1995 EBM IB). Die Fernmetastasierungsrate war bei den Patientinnen mit ausschließlich pelviner Bestrahlung signifikant höher als nach pelviner und paraaortaler Bestrahlung (p=0.04). Werden dagegen Patientinnen im FIGO Stadium III nur pelvin oder pelvin- und paraaortal bestrahlt so ergibt sich bzgl. lokaler Kontrolle, Fernmetastasierung oder Überleben kein signifikanter Unterschied (Haie et al., 1988), aber eine signifkant erhöhte Rate an schweren Nebenwirkungen nach paraaortaler Bestrahlung (9 % vs 4,8 % ). Da jedoch Patientinnen mit okkulten, radiologisch nicht nachweisbaren Lymphknotenmetastasen in der Paraaortalregion von einer Bestrahlung profitieren, ist eine chirurgische Abklärung des paraaortalen Lymphknotenstatus vor Bestrahlung anzustreben (EBM IB). Eine prophylaktische Bestrahlung der paraaortalen Region erscheint nur bei Frühstadien (Stadium I-IIB) mit erhöhtem Risiko bzw. bei den Patientinnen im fortgeschrittenem Stadium, die eine Vollremission im Becken zeigen, sinnvoll. Im Falle einer Radiochemotherapie ist wegen der zu erwartenden höheren Akut-Toxizitäten eine zeitgleiche Einbeziehung der Paraaortalregion nur in ausgewählten Fällen zu vertreten. Im Falle eines gesicherten paraaortalen Lymphknotenbefalls sollte eine Radiotherapie dieser Region zeitgleich mit der Bestrahlung des Beckens in Form einer extented-field Bestrahlung erfolgen

(DeVita 2001 EBM IB)

Radiochemotherapie

Bislang sind unterschiedliche Phase III-Studien veröffentlicht worden, die eindeutig beweisen, dass durch die Kombinationsbehandlung gegenüber einer alleinigen Radiotherapie in der adjuvanten und der primären Behandlungssituation ein signifikanter Vorteil sowohl hinsichtlich der lokoregionären Rezidivrate als auch des Gesamtüberlebens erzielt werden kann (EBM IB).

Sequentielle und neoadjuvante Radiochemotherapie

Man unterscheidet abhängig vom zeitlichen Einsatz der Chemotherapie zur Radiotherapie eine simultane bzw. eine sequentielle Radiochemotherapie. Diese ist multimodal in Verbindung mit einer Operation oder als primäre definitive Radiochemotherapie möglich. Solche Therapien werden derzeit im Rahmen von Studien evaluiert.

Die bisherigen prospektiv randomisierten Studien zeigen vorwiegend nachteilige Auswirkungen einer sequentiellen Radiochemotherapie. Hierbei erfolgte die Stadienverteilung auf die zu vergleichenden Gruppen nicht immer gleichmäßig. Unter Berücksichtigung der strahlenbiologischen Ähnlichkeit der Plattenepithelkarzinome von Kopf-Hals-Tumoren, Ösophagus- und Zervixkarzinomen, dürften nach der Hypothese von Tannock nach sequentieller Radiochemotherapie auch bei Zervixkarzinomen ungünstigere Ergebnisse zu erwarten sein, als nach alleiniger Radiotherapie.

Referenz  FIGO-Stadium  Pat. (n) Schema/n Zyklen Nachbeobachtung (Monate)  Überlebensrate (CT-RT vs. RT)
Souhami et al., 1991 IIIB  107  BOMP/3  44, 51  23 % vs. 39 % / 5J.
Chauvergne et al., 1988

IIB, III 

181  MtxLP/4  26  63% vs. 60 % / 2 J. 
Cardenas et al., 1992 IIB  28  PEC/4  16  56% vs 62%
Kumar et al., 1994

IIB-IVA 

184 

BIP/2 

30, 22 

38% vs 43 % nach 32 und 30 Mon.

Tattersall et al., 1995 IIB-IVA  260  EP  16  58% bs 70 % / 2 J.

Tab.1: Überlebensraten nach neoadjuvanter Chemotherapie und primärer Bestrahlung (CT-RT) oder nach primärer Bestrahlung (RT) in prospektiv randomisierten Studien (B-Bleomycin, O-Vincristine, M-Mitomycin C, P-Cis-Platin, Mtx-Methotrexat, L-Leukeran, E-Epirubicin, C-Cyclophospamid, V-Vinblastine, CT-Chemotherapie, RT-Radiotherapie)

In verschiedenen Studien wurde nachgewiesen, dass bei der Behandlung des fortgeschrittenen Zervixkarzinoms keine Verbesserung des Gesamtüberlebens durch eine sequentielle Chemotherapie im Vergleich zu einer alleinigen Radiotherapie erzielt werden kann (Shueng 1998, Souhami 1991, Tattersall 1992, 1995, 1996, Chauvergne 1993 EBM IB).

Die neoadjuvante intraarterielle Applikation von Cisplatin, Mitomycin und Bleomycin in Kombination mit der intravenösen Applikation von Vincristin vor Bestrahlung ergab eine 5-Jahres-Überlebensrate von 30 %, was gegenüber historischen Kontrollen, die nur bestrahlt wurden, keine Verbesserung bedeutet (Patton et al., 1991). Zudem war die Toxizität der neoadjuvanten Behandlung hoch und führte zu drei therapieassoziierten Todesfällen.

In der Studie von Keys et al (1999) erhielten Patientinnen mit einem "Tonnenkarzinom" präoperativ entweder eine kombinierte Radiotherapie ( 45 Gy perkutane Beckenbestrahlung + LDR-Brachytherapie) oder eine Radiochemotherapie, wobei in diesem Studienarm den Patientinnen zusätzlich einmal wöchentlich 40mg/m2 Cisplatin appliziert wurde. Die Drei-Jahresüberlebensraten betrugen 62% im Kontrollarm und 72% im Radiochemotherapiearm. Das Gesamtüberleben war für die radiochemotherapierten Patientinnen signifikant besser (p=0.008). Dies bedeutet, dass in der neoadjuvanten Behandlung nur die simultane Radiochemotherapie einen Überlebensvorteil bringt (EBM IB).

Simultane Radiochemotherapie

Patientinnen mit Rezidiv nach primär bestrahltem Zervixkarzinom weisen häufig Fernmetastasen auf. Deshalb erscheint eine zusätzliche systemische Therapie im Rahmen der primären Behandlung sinnvoll. Dies gilt vor allem für Patientinnen mit Stadium IB, bei denen erneute Tumormanifestationen in 85 % als Fernmetastasen auftreten, während bei weiter fortgeschrittenen Stadien die Fernmetastasierung im Verhältnis zum Lokalrezidiv zurücktritt (22% vs. 32%;Perez et al., 1986). Mit zunehmendem Stadium sinkt die pelvine Kontrolle. Durch den simultanen Einsatz einer Chemotherapie mit entsprechender Wirkungsverstärkung der Strahlentherapie erhofft man sich daher eine bessere pelvine Kontrolle und eine Reduktion der Fernmeastasierungsrate. Diese erwartete höhere Effektivität einer Radiochemotherapie, vor allem bei simultaner Applikation, beruht auf der strahlensensibilisierenden Wirkung ("radiation sensitizers") einiger Chemotherapeutika.

Veröffentlichungen , die die Wirksamkeit diverser Chemotherapien in Verbindung mit einer Radiotherapie bei der primären Behandlung des fortgeschrittenen Cervixkarzinoms prüften, legten deutlich dar, dass cisplatinhaltige Therapieregimes am effektivsten sind und insbesondere die Cisplatin-Monotherapie der Cisplatin-Kombinationsbehandlung gleichwertig ist (Rose 1999, Whitney 1999 EBM IB)). Durch Phase I/II-Studien wurde nachgewiesen, dass eine strahlensensibilisierende Wirkung für Platinverbindungen bei der zytostatischen Therapie des Zervixkarzinoms vorliegt. Die Wirkungsverstärkung von Cisplatin beruht auf der Verhinderung der Reparatur subletaler Bestrahlungsschäden, eine Reduktion der Passage von Tumorzellen durch die strahlenresistente G1-S-Phase des Zellzyklus sowie einer erhöhten Toxizität für hypoxische Zellen.

Studie Stadium Pat. Cisplatin-Dosis Ansprechen   Toxizität
Potish et al., 1986 IB-IVB 

29 

10-20 mg/m2 alle 7 Tage 

54 % krankheitsfrei, medianes Überleben 30 Monate

3 Behandlungsverzögerungen
Runowicz et al., 1989

IB-IVA 

43 

20 mg/m2 5 Tage alle 3 Wo. 

60 % nach 2 Jahren, mediane Nachbeobachtung 12 Monate

21 % Pat. unterbrachen die Chemotherapie, bei 18 Pat. war die Bestrahlungen >101 Tage verlängert
Souhami et al., 1993

 

IIA-IVA

 

50 

30 mg/m2 alle 7 Tage

65 % nach 44 Monaten Nachbeobachtung 

13 Pat. mit gastrointestinalen Nebenwirkungen Grad 3-4 (7 von ihnen mußten operiert werden)

Malfetano et al., 1993 

I-IVB 4 Rezidive

55 

1 mg/kg alle 7 Tage max. 60 mg

62 % krankheitsfrei bei einer medianen  Nachbeobachtungszeit von 27 Monaten

36 % der Pat. unterbrachen die Bestrahlung, 2 Todesfälle während der Bestrahlung

Tab.2: Ergebnisse von Phase II Studien mit gleichzeitiger Verabreichung von Cisplatin und Radiotherapie

Aufgrund dieser Ergebnisse stellt die kombinierte simultane Radiochemotherapie bei den lokal fortgeschrittenen Cervixkarzinomen in der Primärbehandlung und in der adjuvanten Therapie bei Patientinnen mit mindestens einem Risikofaktor die Therapie der Wahl dar (Morris et al. 1999, Dunst 1999, Benedt et al., 1998 EBM IB).

Neben Cisplatin wurde unter anderem auch andere Chemotherapeutika in prospektiv randomisierte Studien in Kombination mit einer Radiotherapie bei Patientinnen mit fortgeschrittenen Cervixkarzinomen untersucht. Insgesamt zeigten auch diese Studien signifikant höhere Überlebensrate , die Nebenwirkungsrate war jedoch ebenfalls deutlich erhöht, so dass sich wegen der erhöhten Toxizität Kombinationen mit Hydroxyharnstoff, Carboplatin, Vincristin oder Bleomycin als Standardtherapie simultan zur Radiotherapie nicht durchgesetzt haben . (Malviya et al., 1989, Chang et al., 1992, Mickiewicz et al., 1991, Hreshchyshyn et al., 1979, Stehman et al., 1993 EBM IB)

In drei prospektiv randomisierten Studien wurde jedoch nachgewiesen, dass durch die Kombination der Radiotherapie mit einer cisplatinhaltigen Chemotherapie sowohl die lokoregionäre Rezidivrate als auch das Langzeitüberleben bei Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem inoperablen Cervixkarzinomen signifikant verbessert werden kann (Morris 1999, Rose 1999, Whitney 1999 EBM IB).

In allen Studien waren Patientinnen mit paraaortalen Lymphknotenbefall ausgeschlossen, so dass hierzu keine Daten vorliegen. Insgesamt stellt bei ausreichend gutem Allgemeinzustand der Patientin und guter Nierenfunktion im fortgeschrittenen Tumorstadium die kombinierte Radiochemotherapie mit Cisplatin die Therapie der Wahl dar.

Simultane Radiochemotherapie nach radikaler Operation

In der prospektiven, randomisierten Phase III - Studie von Peters et al. (2000) wurde die Effektivität der simultanen Radiochemotherapie bei Hochrisikopatientinnen mit FIGO I-II-Tumoren nach radikaler Operation versus alleinige Radiotherapie geprüft. In dieser Studie erhielten Patientinnen mit Zervixkarzinom (klinisch IA2-IIA) nach radiakler Hysterektomie (Piver Typ III) entweder eine pelvine perkutane Hochvolttherapie allein (RT, n=127) oder zusätzlich eine simultaner Cisplatin/ 5-FU-Chemotherapie (Cisplatin 70 mg/m2 als Bolus, 5-FU 1000 mg/m2 x 4 d; RT+CT, n=116). Es wurde keine Brachytherapie gegeben. Als hohes Risiko wurden angesehen: positive pelvine Lymphknoten, histologischer Befall der Parametrien und positive Schnittränder (R1). Sowohl das progressionsfreie Überleben als auch das Gesamtüberleben (4 Jahre) war in der RCT-Gruppe signifikant besser: 80 vs. 63 % sowie 81 vs. 71 % (RT+CT vs. RT allein).

Es wurden allerdings bei 8 - 26 % schwere gastrointestinale Komplikationen beobachtet , bei bis zu 15% der Patientinnen musste die Dosis reduziert werden.

Die Frage nach der optimalen Chemotherapie bleibt noch unbeantwortet. Die Studien sprechen für eine Effektivität von Cisplatin. 5-FU allein war in einer Studie 1998 nicht effektiv (Thomas et al; 1998). Mögliche Vorteile der ansonsten häufig eingesetzten Kombination von Cisplatin und 5-FU sind noch zu prüfen.

Die Behandlung des lokoregionären Rezidivs

Bei primärer Bestrahlung liegt die 5-Jahres-Überlebensrate für das zentrale Rezidiv bei 42 % und für das periphere begrenzte Rezidiv bei 15 % (Tan et al., 1991). Die Behandlung des peripher begrenzten und des Beckenwandrezidivs orientiert sich bei nicht vorbestrahlten Patientinnen an den Richtlinien der Therapie eines primär fortgeschrittenen Karzinoms.

Die perkutane Radiotherapie umfasst die pelvinen und regionären Lymphknoten, bei Befall des unteren Drittels der Vagina sollten die Leisten mit bestrahlt werden. Eine Hyperfraktionierung kann durch Dosissteigerung zu einer verbesserter lokalen Kontrolle führen. Die Kombination von Hochvolttherapie mit interstitieller Radiotherapie bei nicht vorbestrahlten Patientinnen mit Beckenwandrezidiv (n=16) ergab eine lokale Kontrolle von 70 %, bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 23 Monaten (Rush et al., 1992).

Durch operative interstitielle Radiotherapie wurde bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 44 Monaten Rezidivfreiheit bei 6 von 18 Patientinnen ( 33 %) erreicht (Monk et al., 1994). Akute Nebenwirkungen waren häufig. Drei Patientinnen entwickelten eine chronische, behandlungsassoziierte Morbidität.

Ein weiteres Verfahren beim Beckenwandrezidiv ist die Kombination von Operation und Radiotherapie (CORT) mit postoperativer Brachytherapie (Höckel und Hohenfellner, 1998; Höckel et al., 1996). Nach R1/2 Resektion werden Applikatoren für die Brachytherapie eingebracht, über die das Tumorbett mittels Afterloadingverfahren nachbestrahlt werden kann, nachdem vorher das zu bestrahlende Gebiet durch einen Haut-Muskel-Lappen abgedeckt wurde. Mit diesem kombinierten Verfahren wurde bei einer medianen Beobachtungszeit von 53 Monaten eine Überlebensrate von 31 % bei einer lokalen Kontrolle von 85 % und einer Komplikationsrate von 25 % erreicht. Hauptkomplikationen waren eine Darmanastomseninsuffizienz, Dünndarmfisteln und Beckenabzesse.

Des weiteren besteht die Möglichkeit einer intraoperativen Strahlentherapie (IORT). Hierbei wird der Tumor oder das Tumorbett während der Operation über einen Tubus mittels Elektronen bestrahlt.

Die lokale Kontrolle liegt zwischen 33 % und 77 %, und die 6-Jahres-Überlebensrate – je nach Primärtherapie – bei 33 % (Martinez Monge et al., 1993).

Bei einem strahlentherapeutisch vorbehandelten lokoregionären Rezidivs sollte eine erneute Radiotherapie nur in genauerster Kenntnis der alten Bestrahlungsgrenzen, der applizierten Einzel- und Gesamtherddosis und der ggf. verabreichten Brachytherapie durchgeführt werden. Des weiteren muss der Zeitraum zwischen der ersten und der anstehenden Behandlung berücksichtigt werden.

Kleine umschriebene Rezidive im Bereich der Vagina oder des Scheidenstumpfes können durch eine intracavitäre Brachytherapie erneut behandelt werden, wobei sich die zu applizierende Dosis an der Vorbelastung der Risikoorgane Rektum und Blase orientiert (Perez et al 1998).

Die Patientenzahlen der bislang veröffentlichten Studien sind zu gering, demzufolge gibt es für die Behandlung des lokoregionären Rezidives eines Cervixkarzinoms keine etablierte Therapie. Das Therapiekonzept dieser Einzelfallentscheidung sollte interdisziplinär im onkologischen Konsil gemeinsam durch Gynäkologen und Strahlentherapeuten gefällt werden

Grundlagen der Strahlentherapie

Zielvolumen der perkutanen Bestrahlung

Das Bestrahlungsvolumen umfasst die Primärtumorregion sowie die lokoregionären Lymphabflusswege. Bei der Bestrahlung werden verschiedene Zielvolumina unterschieden: Das PTV (planning target volume) beinhaltet den makroskopisch bekannten Tumor ( gross tumor volume GTV) unter Einschluß eines Gebietes mit potentieller mikroskopischer Ausbreitung (clinical target volume, CTV) sowie eines 1-2 cm breiten Sicherheitssaum zur Kompensation von Lagerungsungenauigkeiten des Patienten oder von Organbewegungen. Durch eine exakte Bestrahlungsplanung ist dafür zu sorgen, dass alle tumortragenden Gewebebereiche möglichst exakt die verordnete Dosis erhalten, das bedeutet, dass die 90 % Isodose die Zielvolumina umschließen soll und die Dosis im Maximum höchstens 105-110 % der Referenzpunktdosis beträgt.

Dieses Zielvolumenkonzept wird auf fast alle Tumorentitäten in der Strahlentherapie angewandt, und zwar sowohl für eine adjuvante Radiotherapie als auch für eine primäre Radiotherapie. Dafür ist eine genaue Kenntnis der Anatomie des Lymphabflusses wie auch der lymphogenen Metastasierungswahrscheinlichkeit erforderlich.

Feldkonfiguration der perkutanen Bestrahlung

Die Feldanordnung ist in den verschiedenen strahlentherapeutischen Zentren unterschiedlich, im allgemeinen wird über eine isozentrische 4-Felder-Technik oder eine kollimierte ap-pa Feldanordnung bestrahlt. Die Feldgrenzen für eine Beckenbestrahlung werden wie folgt definiert: Feldoberrand Höhe von LWK4/LWK5, Feldunterrand in Höhe Sitzbeinunterkante (wobei darauf zu achten ist, dass die obere Hälfte der Vagina eingeschlossen ist), laterale Feldgrenzen jeweils 1,5 cm lateral der Linea terminalis. Es erfolgt eine Ausblockung der Risikoorgane wie Dünndarm und Blase, dies kann nach Rechnerplanvorgabe individuell oder in typischer Weise erfolgen. Im Falle einer Vaginalinfiltration muss die gesamt Vagina bis zum Introitus eingeschlossen sein.

Ziel einer kombinierten Radiotherapie in Form einer Hochvolt-Brachytherapie ist die Applikation hoher Dosen im Bereich des Primärtumors und erforderlicher Dosen im Bereich des regionären Lymphabflusses (Zielvolumenkonzept nach Gauwerky). Bezüglich des Anteils von Brachytherapie und Hochvolttherapie an der Gesamtdosis existieren unterschiedliche Konzepte in den einzelnen Strahlentherapieinstituten. Zur Vermeidung einer Überdosierung an den kritischen Organen Blase und Darm kann eine partielle zentrale Ausblockung erforderlich sein. Technisch lässt sich diese Anforderung auf verschiedene Weise realisieren.

Dosierung der perkutanen Bestrahlung

Es wird mit Photonen eines Linearbeschleunigers mit einer Grenzenergie >6 MV bestrahlt.

Die Gesamtdosis der perkutanen Therapie beträgt bei einer täglichen Einzeldosis von 1,8 –2,0 Gy.zwischen 45 bis 54 Gy am Referenzpunkt

Die Gesamtblasenbelastung sollte im Maximum 60 Gy und die Gesamtrektumbelastung im Maximum nicht 55 Gy überschreiten.

Brachytherapie

Der Stellenwert der Brachytherapie bei der Behandlung des Zervixkarzinoms ist historisch bedingt. In dem klassischen Prinzip der Brachytherapie werden umschlossene Radionuklide unter Benutzung anatomischer Hohlräume in die unmittelbare Nähe des Tumors gebracht. Beim HDR-Afterloading werden schrittweise bewegte annähernd punktförmige Iridium 192 – Quellen verwendet.

Mit der Brachytherapie lässt sich in idealer Weise die gezielte Kleinraumbestrahlung eines Tumors verwirklichen: Durch die Anwendung weiterentwickelter Applikatorsysteme und den Einsatz bildgebender Schnittbildverfahren in der computergestüzten Bestrahlungsplanung kann in der Brachytherapie heute gezielt eine Kleinraumbestrahlung durchgeführt werden. (Pötter et al 1991, Kovacs et al., 1996; Prott et al., 1992).

Für die intrakavitäre HDR-Brachytherapie steht eine Vielzahl von Applikatoren zur Verfügung, bevorzugt werden Standardapplikatoren mit konisch geformten fixierbareren Vaginalzylindern unterschiedlicher Durchmesser , die Quelle wird hierbei über eine zentrale Bohrung und einen Führungskatheter eingebracht.

Für die intrakavitäre Brachytherapie stehen ringförmige, plattenförmige oder, in Anlehnung an den Fletcher-Applikator, Mehrwegeapplikatoren mit Ovoiden zur Verfügung. Abschirmungen in den Applikatoren bewirken eine Dosisreduktion an den Risikoorganen und sollen Komplikationen vermeiden helfen (Gunther et al., 1990; Rotte, 1975; Fletcher, 1980; Glaser 1988, Cox, 1994; Sauer, 1992).

Eine Vereinfachung für die Routine bringt die Verwendung einer Zervixhülse mit sich, die vor Beginn der Brachytherapie im Zervikalkanal fixiert wird und bis nach der letzten Fraktion dort verbleibt (Rotte et al., 1989).Dadurch kann eine unter Umständen erforderliche Narkose entfallen (Smit, 1993). Die Position des Applikators sowie der Meßsonden in Blase und Rektum, die die jeweilige Strahlenbelastung überwachen sollen, werden durch Röntgenbilder in zwei Ebenen dokumentiert. Eine Kontrolle der Lage der Applikatorsonde im Uterus mit Hilfe der Sonographie ist empfehlenswert. Die Strahlenquelle wird aus dem Afterloadinggerät über einen ferngesteuerten Schrittmotor in die intrauterin liegende Sonde eingebracht und entlang einer vorgegebenen Wegstrecke in 5mm-Schrittlängen geführt. Die Verweildauer der Strahlenquelle kann an den einzelnen Standpositionen modifiziert werden, so dass über eine Wichtung der Standzeiten der Quelle eine individuelle Isodosenverteilung erzielt werden kann.

Zielvolumen der Brachytherapie

Das klinische Zielvolumen der Brachytherapie umfasst die Zervix uteri (Breite/Dicke) und den benachbarten Teil des Corpus uteri (Länge) und die benachbarte Vagina. Klassische Referenzpunkte sind der Punkt A und Punkt B. Der Punkt A ist definiert 2 cm lateral vom zentralen Uteruskanal und 2 cm kranial von der Mukosamembran des lateralen Fornix auf der Achse des Uterus, der Punkt B befindet sich 5 cm lateral der Mittellinie auf der transversalen Achse durch den Punkt A, also in gleicher Höhe wie Punkt A.

Die Punkte A und B werden anhand von Röntgenaufnahmen definiert, dabei werden alle relevanten Strukturen rekonstruiert und die empfohlene Dosis an diesen Punkten spezifiziert. Des weiteren sollte die Dosis an organbezogenen Referenzpunkten (Rektum, Blase, knöcherne Strukturen) beschrieben werden, hierfür werden einfach anatomische Punkte ermittelt, diese Punkte werden als repräsentative Dosiswerte für die Strahlenbelastung der Risikoorgane betrachtet.

Bei der adjuvanten intrakavitären Brachytherapie umfasst das Zielvolumen den Scheidenstumpf und das obere Drittel der Vagina. Im allgemeinen wird auf 0,5 cm Gewebetiefe (0,5 cm radiale Entfernung von der Applikatoroberfläche) und in 1,0 cm radialer Distanz von der Applikatorachse in der Mitte der Applikationslänge dosiert.

Die maximale Belastung der Risikoorgane sollte neben der In-vivo-Dosimetrie durch die Messonden am besten über Schnittbildverfahren (CT, MR, Ultraschall) in Kombination mit der darauf gestützten Rechnerplanung ermittelt werden.

Der mit Zunahme des Abstandes exponentielle Dosisabfall zur Strahlenquelle erlaubt nur bei einer Tumorausdehnung von < 3cm eine kurative Dosis.

Um Nebenwirkungen an Blase und Rektum zu reduzieren, ist eine exakte Plazierung der Applikatoren und Distanzierung von Blase und Rektum entscheidend. Die erste Brachytherapieapplikation sollte 2-3 Wochen nach begonnener Hochvolttherapie im wöchentlichem Abstand erfolgen. An diesem Tage wird nicht perkutan bestrahlt.

Traditionell wird das Zielvolumen in der Brachytherapie über möglichst orthogonal angefertigte Röntgenaufnahmen in zwei Ebenen definiert. In der Routine der Brachytherapieplanung werden CT oder MRT Bilder nur partiell über einen Vergleich mit den Röntgendokumentationsaufnahmen eingesetzt (Potter et al., 1991). In naher Zukunft kann wahrscheinlich durch die 3D-Planungssysteme, auf konventionelle orthogonale Aufnahmen für die geometrische Rekonstruktion von Applikatoren verzichtet werden (van den Bergh et al., 1998). Weiterhin bietet ein 3D-Bestrahlungsplanungsystem die Möglichkeit, Dosis-Volumenhistogramme (DVH) von Tumorregion und kritischen Risikoorganen anzufertigen. Diese Option macht eine Korrelation von Dosis, Volumen und Nebenwirkungen am Risikoorgan möglich. Eine bisher geübte Dosisabschätzung über bestimmte, in der ICRU 38 definierte Referenzpunkte in den Röntgendokumentationsaufnahmen könnte damit überflüssig werden (Anonymous 1985; Pourquier et al., 1982; Schoeppel et al., 1994; Kapp et al., 1992; Van Lancker and Storme, 1991). Die in-vivo-Dosimetrie ist bislang neben der Berechnung aus den Röntgenaufnahmen die Methode der Wahl, die Dosisbelastung an Rektum und Blase abzuschätzen.

Dosierung der Brachytherapie

In der gynäkologischen Brachytherapie wird mit dem High dose rate-Verfahren ( HDR) mit einer Dosisleistung dD/dt > 12 Gy/h (0,2 Gy/min) therapiert.

Dosiert wird nach der Manchester Technik nach Tod und Paterson (Paterson und Parker, 1995) und den definierten Manchester - Dosisreferenzpunkten A und B.

Anzustreben sind Dosen zwischen 5 - 8 Gy am Punkt A, die Bestrahlungszeit richtet sich nach dem Quellfaktor der Iridiumquelle.

Alleinige Brachytherapie

Eine alleinige Brachytherapie in der Primärbehandlung des Zervixkarzinoms ist unter kurativer Zielsetzung nur in den Stadien ohne oder mit nur sehr geringem infiltrativem Tumorwachstum indiziert. Dies trifft für das Zervixkarzinom in situ sowie Mikrokarzinome bis zum Stadium IA zu. Im Rahmen einer Palliation oder symptomatischen Behandlung (Blutstillung) ist eine Lokaltherapie mittels Brachytherapie einzusetzen.

Kombinierte Radio-Brachytherapie

Eine kurative Strahlentherapie des Zervixkarzinoms ist ab dem Stadium IB1 immer mit einer kombinierten Hochvolt-Brachytherapie zu kombinieren. Es sind durch die Hochvolttherapie die regionalen Beckenlymphknoten ( N.ll. Iliaci interni, Nll. Iliaci externi, Nll. Iliaci communes, Nll. Obturatorii, Parametrien) in das Bestrahlungsgebiet einzubeziehen. Durch die Kombination mit der intrakavitären Therapie erhöht sich die Gesamtdosis bezogen auf Manchester Punkt A auf 70 Gy und im Punkt B auf 50 – 55 Gy.

Im Stadium IVA (Rektum- und/oder Blaseninfiltration) ist mit einer Hochvolttherapie zu beginnen, die Brachytherapie kann als Boostbestrahlung am Ende der Radiotherapie eingesetzt werden.

Nebenwirkungen der Strahlentherapie

Strahlenfolgen sind überwiegend pathohistologisch fassbare, chronische irreversible Organveränderungen.

Es werden akute Strahleneffekte innerhalb von 90 Tagen und chronische Strahleneffekt nach mehr als 90 Tagen unterschieden. Eine Unterteilung erfolgt nach den Common Toxicity Criteria (CTC) in fünf Stufen, von Grad 0 ohne Nebenwirkungen bis Grad 4 mit lebensbedrohlichen Nebenwirkungen.

Toxizität/Grad

0

1=gering/leicht

2=mäßig/deutlich

3=stark/ausgeprägt

4=lebensbedrohlich

Diarrhoe

keine

2-3 Stühle pro Tag

4-6 Stühle/tag o. nächtl. Stühle o. mäßige Krämpfe

7-9 Stühle/tag o. Inkontinenz o. schwere Krämpfe

>10 Stühle/Tag o. blutige Diarrhoe

Hämaturie

keine

Mikroskopisch

Makrohämaturie ohne Gerinnsel

Makrohämaturie mit Gerinnsel

Bedrohlich, Transfusion nötig

Hämorrhag. Zystitis

keine

Mikroskopisch

Makrohämaturie

Blasenspülung nötig

Zystektomie/Transfusion

Inkontinenz

keine

Streßinkontinenz

Spontan, Kontrolle möglich

unkontrolliert

-

Dysurie

keine

Geringe Schmerzen o. Brennen, keine Therapie

Mäßige Schmerzen o. Brennen, durch Medikamente kontrollierbar

Starke Schmerzen o. Brennen, durch Medikamente nicht kontrollierbar

-

Harnverhalt

keine

Restharn >100 cm3, gelegentliche Dysurie oder Katheter nötig

Katheter immer zur Entleerung nötig

Operativer Eingriff nötig

-

Vermehrter Harndrang

N

Gering vermehrt oder nächtl. Harndrang

mäßig vermehrter Harndrang: >2x des Normalen, aber <1x/stunde

stark vermehrter Harndrang: >1x/stunde, oder Katheterisierung nötig

-

Blasen-krämpfe

keine

-

Vorhanden

-

-

Ureterob-struktion

keine

Unilateral, kein Eingriff nötig

Bilateral, kein Eingriff nötig

Inkomplett bilateral, Operation nötig

Komplette bilaterale Obstruktion

Fistelbildung

keine

-

-

Vorhanden

-

Tab.3: Klassifikation der akuten Nebenwirkungen an Darm und Harnblase nach den Toxizitäts (CTC) -Kriterien

Diese sind nicht nur abhängig von der Gesamtdosis sondern auch von der täglichen Einzeldosis, vom Fraktionierungsschema und der Gesamtbehandlungszeit. Durch eine zusätzliche Chemotherapie wird die Nebenwirkungsrate bei sonst konstanten Bestrahlungsparametern intensiviert.

Bezüglich der Therapie von Nebenwirkungen gibt es keine einheitlichen Standards. Sie erfolgt symptomatisch und richtet sich nach dem Nebenwirkungsprofil (Plasswilm und Sauer, 1994; Paulsen et al., 1996; Cascinu, 1995).

Bei alleiniger Strahlentherapie treten akute Strahlennebenwirkungen vor allem an Vagina, Darm und Blase auf. Hautreaktionen sind eher selten, ebenso wie eine Veränderungen des Blutbildes. An der Vagina zeigt sich ein Erythem (Grad I), seltener mit serös-fibrinösen Auflagerungen oder gar in Form von einer konfluierenden fibrinösen Mukositis. An der Blase finden sich radiogene Veränderungen mit Dysurie bzw Nykturie (Grad I), Blasenkrämpfen oder stündlichem nächtlichen Harndrang (Grad II) und/oder Hämaturie oder Harnverhalt, gelegentlich verbunden mit schmerzhaften Blasenkrämpfen (Grad III). Verstärkt werden radiogene Nebenwirkungen durch bakterielle Infektionen (Zystitis). Eine akute radiogene Proktitis kann zu Schmerzen beim Stuhlgang (Grad I), Schleimabsonderungen und analgetikabedürftigen Schmerzen (Grad II) oder sogar Blutabsonderungen (Grad III) führen. Bei Bestrahlung von Arealen des Dünndarmes oberhalb von 30 Gy können radiogen induzierte Diarrhoen auftreten.

Eine Verkürzung und Verklebung der Vagina, eine mögliche Komplikation nach einer intrakavitären Brachytherapie, kann durch eine frühzeitige lokale Behandlung mit östrogenhaltigen Salben reduziert werden. Des weiteren sollten insbesondere jüngere Patientinnen darauf hingewiesen werden, den Geschlechtsverkehr nach Ende der Radiotherapie wieder aufzunehmen, um eine Verklebung der Vagina zu vermeiden. Prädilektionsstellen für Ulcerationen, Nekrosen und Fisteln sind die wenig mobilen Darmanteile wie Rektum, distale Sigmaschleife und das terminale Ileum. Durch den Einsatz moderner Therapieanlagen (Linearbeschleuniger), individueller 3D-Planung und HDR-Afterloadingtechniken hat die Häufigkeit und Intensität der Spätschäden deutlich abgenommen. Während nach Radiumtherapie bis zu 13% Fisteln und Stenosen auftraten, wurde durch die modernen HDR-Afterloadingtechniken dieses Risiko signifikant auf etwa 1,7% gesenkt (Eifel 1995, Cancer: DeVita 6Th Edition 2001). Auch der Anteil chronischer Zystitiden und Proktitiden ist deutlich rückläufig. Ein weitere gefürchtete Spätfolge ist die Osteoradionekrose, die sich typischerweise in den am stärksten belasteten Beckenabschnitten, in der Iliosakralfugenregion, gefolgt vom Os pubis und Os ischii manifestiert. Diese Spätfolge tritt im median 11 Monate nach der Bestrahlung auf (Höller et al 2001). Postmenopausale Patientinnen, bzw. Patientinnen mit osteoporotisch veränderten Knochen haben ein erhöhtes Risiko für eine Osteoradionekrose. Die Inzidenz für eine Osteoradionekrose nach einer Beckenbestrahlung beträgt bis zu 11% nach 5 Jahren (Bliss et al 1996, Bagatzounis et al 2000, Chatani et al 1998)

Die Rate aller therapiebedürftiger Komplikationen liegt zwischen 0,7 und 8,0% (Annweiler u. Busch 1991, Scherer Sack 1996; DeVita 2001,Rotte, 1985; Glaser, 1988; Hammer et al., 1993; Kucera, 1980; Horiot, 1985).

Durch optimierte Bestrahlungstechniken kann die Spätmorbitität im Vergleich zu früheren Jahren somit deutlich gesenkt werden.

 

Zusammenfassung

Zervixkarzinome sind strahlensensibel und können durch eine primäre Radiotherapie kurativ behandelt werden (EBM III).

Tumore der Stadien FIGO IIB (sofern nicht in ausgewählten Zentren operiert) bis IV werden primär bestrahlt (EBM IIA). Alle anderen primär operablen Stadien, werden nur dann primär bestrahlt, wenn eine Operation aus anderen Gründen nicht möglich ist.

Ab dem Stadium IB sollte eine simultane Radiochemotherapie, sofern keine Kontraindikationen vorliegen, durchgeführt werden, da diese Kombinationsbehandlung der alleinigen Bestrahlung überlegen ist (Green et al, 2001 EBM IA). Bisherige Studien belegen einen Vorteil hinsichtlich der Wirksamkeit als auch der Toxizitäten für cisplatinhaltige Therapieregime (EBM IB)

Eine alleinige Brachytherapie in der Primärbehandlung des Zervixkarzinoms ist unter kurativer Zielsetzung nur in den Stadien ohne oder mit nur sehr geringem infiltrativem Tumorwachstum indiziert. Dies trifft für das Zervixkarzinom in situ sowie Mikrokarzinome bis zum Stadium IA zu. Bei folgenden Risikofaktoren ist nach radikaler Hysterektomie eine postoperative Strahlen- oder Radiochemotherapie indiziert:

R1-Resektion, positive pelvine Lymphknoten (obligat bei >4, Lymphknoten, Kapseldurchbruch, Befall der Iliaca communis-Lymphknoten), Blut- oder Lymphgefäßeinbruch (V1,L1), Adeno-oder Klarzellkarzinom (außer In situ Karzinome), parametrane Infiltration, Grading 3, Tumordurchmesser > 3cm, endometriale Stromainfiltration (EBM IIA).

Die individuelle Entscheidung über eine adjuvante Strahlen- oder Radiochemotherapie nach radikaler Hysterektomie wird interdisziplinär im onkologischen Konsil gemeinsam durch Gynäkologen und Strahlentherapeuten gefällt.

Nach aktueller Datenlage ist bei geplanter adjuvanter Radiotherapie nach radikaler Hysterektomie bei Risikopatientinnen der platinhaltigen simultanen Radiochemotherapie der Vorzug zu geben, sofern keine Kontraindikationen für eine platinhaltige Chemotherapie bestehen (EBM IB).

Für das lokoregionären Rezidiv gibt es keine etablierte Therapie, so dass in diesen Fällen das Behandlungskonzept unbedingt im Rahmen einer interdisziplinären Tumorkonferenz durch Gynäkologen und Strahlentherapeuten gemeinsam festgelegt werden sollte. Die Erarbeitung der Behandlungskonzepte sollte hierbei genauso auf die Lebensqualität wie auf das Überleben gerichtet sein.

Die zeitgleiche Bestrahlung der paraaortalen Region ist, insbesondere im Rahmen einer kombinierten Radiochemotherapie mit einer signifikanten Erhöhung der therapiebedingten Morbidität verbunden, sie sollte daher nur bei einem ausgewählten Patientenkollektiv erfolgen. Indikationen sind: positiver (chirurgischer) Lymphknotenstatus oder Stadien mit erhöhtem Risiko für eine paraaortale Lymphknotenmetastasierung (Lymphgefäßeinbruch, ungünstige Histologie, Grading 3) (EBM IB).

Das Bonner Manual wurde nach dem aktuellen Stand der Literatur verfasst, daher wurde zur Orientierung das evidenz-based-medicin Niveau eingefügt ( nach Cochrane). Die entsprechende Literatur ist bei der Verfasserin einzusehen
(dtrog(at)uni-bonn.de).